El juego cuenta con los cuatro modos de su predecesor: el Single player (en el que se juega un solo jugador), el Cooperative (jugamos en línea con otros jugadores), el Versus (podemos jugar como infectados) y el Survival (en el que hay que sobrevivir el mayor tiempo posible). También se han creado dos nuevos modos de juego: el primero llamado Búsqueda, en el cual los supervivientes deben encontrar tanques de gasolina para hacer funcionar un generador, mientras que los infectados tienen que evitar a toda costa que los supervivientes logren su cometido (todo esto con el tiempo en contra). El segundo es el modo Realismo, en el que hay que jugar las mismas campañas, pero con la diferencia de que los supervivientes no brillan si se encuentran muy lejos, ni tampoco se avisa al equipo quien está siendo atacado por un infectado especial. Con la salida de The Passing, apareció un nuevo modo multijugador de nombre Mutación, en donde cada semana se altera uno de los modos para dinamizar aún más el juego.
